邢力刚：2019年食管癌化疗进展盘点

秦庆谨，邢力即将

放射线化学疗法在输尿管恶性肿瘤综合化学疗法之中起到着重要效用，随着放射线化学疗法新技术的进步和一新型号抗恶性肿瘤药物的应用，放射线化学疗法在输尿管恶性肿瘤之中的应用的系统发生了一定层面的变化。现就2019年输尿管恶性肿瘤化学疗法一新方面做一详述概述。

01 早期输尿管恶性肿瘤

1.1 内镜矫正（ER）的实证取得属实

UMIN000000553为第1个内镜矫正共同术后连动放化学治疗的前瞻性深入研究。深入研究基于内镜矫正后的病症结果确认依赖性放化学治疗的具体提案，并检验化学疗法提案的实证和可用性。176同上I期胸段输尿管恶性肿瘤病变接纳了内镜矫正。根据术后病症结果，所有病变被分成3三组：A三组：切缘比如说且无黏膜浸润的pT1a病变无仅需全面性化学疗法；B三组：切缘比如说的pT1b病变或pT1a伴黏膜浸润病变，得到周边黏膜41.4 Gy太阳光共同化学治疗；C三组：切缘乙型肝炎的病变得到放化学治疗共同化学疗法，化学疗法静脉注射50.4 Gy，原发灶大面积加量9 Gy。化学治疗提案为5-氟尿嘧啶和顺锂共同。深入研究表明，B三组病变的3年总死亡亲率为90.7%（90%CI：84.0%～94.7%），基准手术化学疗法三组（解读三组）病变3年总死亡亲率为92.6%（90%CI：88.5%～95.2%）。没观察到相当严重副作用发生（4或5级）。术后连动放化学治疗没增加输尿管狭窄发病亲率。此项深入研究属实了T1b输尿管恶性肿瘤内镜矫正后共同依赖性放化学治疗的实证，且其与外科手术相当。内镜矫正共同依赖性放化学治疗应被视为有效的PET化学疗法提案[1]。

1.2一新基本功能化学疗法提案的选择仍仅需全面性属实

一项Meta深入研究相对了早期大肠输尿管西北角腺恶性肿瘤病变一新基本功能化学治疗共同化学疗法与全然化学治疗的。截至2018年6月初30日，共对22项深入研究、18260同上病变进行了最终深入研究。摘要结果表明，共同放化学治疗与单独化学治疗来得并没明显增高病变生还高风险（HR＝0.95，95％CI：0.84～1.07；P＝0.41），但却增高了患高风险（HR＝0.85，95％CI：0.75～0.97；P＝0.01）。共同放化学治疗使病变完全更为为相当严重亲率（pCR）提高了2.8%（95％CI：2.27～3.47；P＜0.001），并增高了大面积患的高风险（OR＝0.6，95％CI：0.39～0.91；P＝0.01），但不能增高远处转到的高风险（OR＝0.81，95％CI：0.59～1.11；P＝0.19）。因此，与全然化学治疗来得，一新基本功能放化学治疗化学疗法早期输尿管大肠西北角腺恶性肿瘤虽然使病变拿到了很低的完全更为为相当严重亲率，增高了大面积患高风险，但两者之中位总生存期并无明显差异[2]。早期输尿管恶性肿瘤术前一新基本功能放化学治疗或全然化学治疗的选择仍待大型号随机检验属实。

02 大面积中后期输尿管恶性肿瘤

2.1顺锂共同氟尿嘧啶仍为基准的化学治疗提案

不必切除的大面积中后期输尿管恶性肿瘤以放化学治疗综合化学疗法为主，大面积中后期输尿管鳞恶性肿瘤基准化学治疗提案为顺锂共同氟尿嘧啶，其他化学治疗提案的实证及可用性也取得了全面性聚焦。发表在JCO上的一篇月出版《类固醇共同氟尿嘧啶与顺锂共同氟尿嘧啶在大面积中后期输尿管鳞恶性肿瘤放化学治疗之中、可用性的相对》的文章是一项前瞻性、随机、多之其中心、III期临床深入研究。该深入研究检验了在大面积中后期输尿管鳞状细胞恶性肿瘤连动放化学治疗之中应用类固醇共同氟尿嘧啶提案对比顺锂共同氟尿嘧啶提案的和可用性。深入研究共入三组了6个之其中心的436同上大面积中后期输尿管鳞恶性肿瘤病变。入三组病变被随机分成类固醇共同氟尿嘧啶三组和顺锂共同氟尿嘧啶三组，所有病变仅接纳连动放射线化学疗法，化学疗法静脉注射为61.2 Gy/34 F。类固醇共同氟尿嘧啶三组病变的3年总死亡亲率为55.4％，顺锂共同氟尿嘧啶三组病变的3年总死亡亲率为51.8％（OR＝0.905，95％CI：0.698～1.172，P＝0.448）。四支病变的3年无方面死亡亲率无明显差异（43.7％∶45.5％；OR＝0.973，95％CI：0.762～1.243，P＝0.828）。与顺锂共同氟尿嘧啶三组来得，类固醇共同氟尿嘧啶三组病变的急性3级及以上的贫血、血小板减少病症、绝病症、恶心、呕吐及疲劳等的发病亲率明显增高（P＜0.05），但其急性3级及以上的白细胞减少病症、钚皮炎、钚肺炎的发病亲率很低（P＜0.05）。因此，在大面积中后期输尿管鳞恶性肿瘤病变之中，与基准顺锂共同氟尿嘧啶提案来得，类固醇共同氟尿嘧啶提案并没明显延长病变总生存期[3]。

2.2 大面积加量太阳光拿到极好病状

不必切除的大面积中后期输尿管恶性肿瘤基准放化学治疗后大面积患亲率仍然较高，对原发及转到黏膜大面积加量太阳光的深入研究表明出极好的适应性和大面积操控亲率。NCT01102088为一项I/II期改进型号乳恶性肿瘤，入三组46同上病变，化学疗法静脉注射亚临床周边设定为50.4 Gy，原发和受累黏膜设定为63.0 Gy，分成28次太阳光，同时使用奥利他赛和卡培他鹿岛或氟尿嘧啶连动化学治疗。深入研究表明，所有病变仅没显现出来4或5级神经毒素反应；6个月初、1年、2年的大面积患亲率则有22％（95％CI：11％～35％）、30％（95％CI：18％～44％）及33％（95％CI：20％～46％）。15同上病变（33％）显现出来大面积方面，之中位总生存一段时间为21.5个月初。与97同上接纳基准化学疗法静脉注射的病变来得，大面积加量配置文件显示了极好的大面积操控亲率（OR＝0.49；95％CI：0.26～0.92；P＝0.03）和总死亡亲率（OR＝0.66；95％CI：0.47～0.94；P＝0.02）。这表明，大面积中后期输尿管恶性肿瘤对大面积加量化学疗法共同化学治疗的适应性极好，可拿到极好的大面积操控[4]。

03 输尿管恶性肿瘤的连动加量化学疗法的聚焦性深入研究

3.1中老年性输尿管恶性肿瘤共同单药化学治疗初显

全然化学疗法在中老年性输尿管及输尿管大肠交界性恶性肿瘤病变之中已取得确切。3JECROG P-01是一项双臂、开放、随机的多之其中心乳恶性肿瘤，相对了中老年输尿管恶性肿瘤病变接纳连动加量（SIB）化学疗法共同S-1与全然化学疗法的。共入三组100同上70岁以上的IIA-IVB期（2002分段，IV期可为仅锁骨上或腹腔干黏膜转到）输尿管或输尿管大肠交界恶性肿瘤病变，1∶1随机相应到SIB臂的病变接纳连动加量化学疗法（95％PTV/PGTV 50.4Gy/59.92Gy/28f），随机相应到SIB＋S-1臂的病变接纳SIB放射线化学疗法并得到S-1连动化学治疗。II期检验表明：中老年、躯体较弱的不适合双药静脉化学治疗的病变，可采用较缓解的连动放化学治疗提案，如共同S-1单药、尼妥珠单抗等；提高了中老年病变的死亡亲率并显示了极好的适应性。III期检验的主要三站是1年总生存期，次要目标包括无方面生存期、无患生存期（大面积周边患和远处转到）、结核病挫败的系统、神经毒素情况以及生活质量。目前深入研究结果尚没公布[5]。

3.2瘤区较大化学疗法静脉注射聚焦

NCT02429622检验为I/II期乳恶性肿瘤，深入研究了无法切除的输尿管恶性肿瘤病变依赖性黏膜连动加量化学疗法共同双药连动化学治疗的可用性和适应性。方法：在I期乳恶性肿瘤之中，PTV的静脉注射为50.40Gy/1.80Gy/28f，而静脉注射遏制周边则计划3个静脉注射低水平，第一个静脉注射低水平为60.76Gy/2.17Gy/28f，第二、第三静脉注射低水平较前一静脉注射低水平分作递增2Gy。将依赖性黏膜归属于CTV，并同时得到病变类固醇和化学治疗至少5长周期。在II期乳恶性肿瘤之中，对入三组病变按照I期乳恶性肿瘤之中拿到的较大一般来说静脉注射（MTD）化学疗法，并检验病变先为亲率、存留结果和副作用发生情况。深入研究表明，连动加量（SIB）化学疗法在不必切除的输尿管恶性肿瘤病变之中，较大一般来说静脉注射（95％PGTV/PTV 59.92/50.40Gy/28f）共同依赖性黏膜太阳光、双药化学治疗是可行且安全的[6]。

3.3基准放化学治疗后再程大面积加量化学疗法聚焦

Cheng等[7]的I期乳恶性肿瘤表明，中后期胸/颈段输尿管鳞恶性肿瘤基准静脉注射放化学治疗后再程图片驱使调强超重新三组合化学疗法共同化学治疗化学疗法之中，再程化学疗法的较大一般来说静脉注射为36 Gy，采用该较大一般来说静脉注射化学疗法的10同上病变没显现出来静脉注射限制性神经毒素。本深入研究表明：中后期胸/颈段输尿管鳞恶性肿瘤病变可一般来说的较大暴增静脉注射为86 Gy。最罕见的急性3级及以上神经毒素反应是钚输尿管炎（26％）和之阴性肝细胞减少病症（19％），总体更为为相当严重亲率为84％（95％CI：42％～93％），接纳暴增静脉注射达较大一般来说静脉注射或极高静脉注射者的1年大面积操控亲率为100％。就其的II期乳恶性肿瘤将全面性检验该深入研究结果。

04 输尿管恶性肿瘤免疫化学疗法深入研究初显

KEYNOTE-059深入研究归属于了259同上既往接纳过化学疗法的大肠输尿管西北角恶性肿瘤（51％）或恶性肿瘤（49％）病变，每次接纳200mg派姆单抗化学疗法，每3周1次，才于复发方面。之中位随访5.8个月初后，合理性更为为相当严重亲率为11.6％（95％CI：8％～16％），6同上病变拿到完全更为为相当严重（2.3％）[8]。KEYNOTE-180检验是一项开放的II期临床深入研究，检验了线或化学疗法提案Pembrolizumab单药化学疗法中后期输尿管腺恶性肿瘤病变的。本检验之中病变接纳200 mg Pembrolizumab化学疗法，每3周1次，共2年。之中位随访5.8个月初后，合理性更为为相当严重亲率为10％（95％CI：5％～17％），其之中12同上病变拿到部分更为为相当严重。在PD-L1乙型肝炎病变之中，合理性更为为相当严重亲率为14％（95％CI：6％～25％），而在PD-L1比如说病变之中，合理性更为为相当严重亲率为6％（95％CI：2％～16％）[9]。KEYNOTE-590是一项随机、安慰剂、CPA解读的III期临床深入研究，借此评中后期输尿管恶性肿瘤或输尿管大肠相互连接处恶性肿瘤病变的一线化学疗法提案Pembrolizumab共同化学治疗与CPA共同化学治疗来得的实证和可用性。此深入研究将招募有约700同上既往没接纳化学疗法的大面积中后期、不必切除或转到性输尿管腺恶性肿瘤或中后期输尿管大肠相互连接处恶性肿瘤或转到性Siewert 1型号腺恶性肿瘤的病变。符合条件的病变将被随机相应接纳Pembrolizumab或CPA共同化学治疗（顺锂加5-氟尿嘧啶）。主要三站是所有病变以及PD-L1乙型肝炎综合评分≥10的病变无方面生存期和总体生存期。希望KEYNOTE-590检验的结果将有助于确认免疫疗法在肝恶性肿瘤病变之中的效用[10]。ONO-4538-12，ATTRACTION-2检验是由Kato等[11]在东洋人群之中进行的一项随机、安慰剂、CPA解读的III期临床深入研究。该检验入三组的为接纳过至少2种化学治疗提案较难操控或不一般来说的中后期大肠或输尿管大肠相互连接恶性肿瘤病变。深入研究表明，与CPA来得，Nivolumab三组病变的之中位OS更为长（5.4个月初∶3.6个月初）。与CPA三组来得，Nivolumab三组的生还高风险更为低（HR＝0.58，95％CI：0.42～0.78；P＝0.0002）。在Nivolumab三组和CPA三组相当严重不良意外事件的发病亲率则有23％（35/152）和25％（18/72）。可以得出，在东洋人群之中，接纳Nivolumab化学疗法的病变OS更为长，并且可用性可控。总之，目前输尿管恶性肿瘤的化学疗法提案多样，放射线化学疗法在输尿管恶性肿瘤的综合化学疗法之中仍起到着重要效用。对于可手术的输尿管恶性肿瘤病变，一新基本功能放化学治疗后手术化学疗法仍是基准化学疗法提案；对于不必手术的输尿管恶性肿瘤病变，根治性放化学治疗是唯一根治性提案；术后基本功能化学疗法对于经过选择的病同上可提高大面积操控亲率和死亡亲率。制定精密的化学疗法提案仍要以生物医学团队（MDT）的规有约诊疗依此。参考文献

1.Minashi K, Nihei K, Mizusawa J, et al. Efficacy of Endoscopic Resection and Selective Chemoradiotherapy for Stage I Esophageal Squamous Cell Carcinoma[J]. Gastroenterology, 2019.

2.Petrelli F, Ghidini M, Barni S, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy for gastroesophageal junction adenocarcinoma: A systematic review and meta-ysis[J]. Gastric cancer: official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association, 2019, 22.

3.Chen Y, Ye J, Zhu Z, et al. Comparing Paclitaxel Plus Fluorouracil Versus Cisplatin Plus Fluorouracil in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Cancer: A Randomized, Multicenter, Phase III Clinical Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019.

4.Chen D, Menon H, Verma V, et al. Results of a Phase 1/2 Trial of Chemoradiotherapy With Simultaneous Integrated Boost of Radiotherapy Dose in Unresectable Locally Advanced Esophageal Cancer[J]. JAMA oncology, 2019, 5(11): 1597-1604.

5.Li C, Wang X, Wang X, et al. A multicenter phase III study comparing Simultaneous Integrated Boost (SIB) radiotherapy concurrent and consolidated with S-1 versus SIB alone in elderly patients with esophageal and esophagogastric cancer – the 3JECROG P-01 study protocol[J]. BMC Cancer, 2019, 19(1).

6.Li C, Ni W, Wang X, et al. A phase I/II radiation dose escalation trial using simultaneous integrated boost technique with elective nodal irradiation and concurrent chemotherapy for unresectable esophageal Cancer[J]. Radiation Oncology, 2019, 14(1): 48.

7.Cheng N, Liu Y, Zhao G, et al. Phase I Trial of Intensity-Modulated Hyperfractionated Radiotherapy Boost with Concurrent Chemotherapy Immediately Following Standard Chemoradiotherapy in Advanced Esophageal Cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019.

8.Fuchs CS, Doi T, Jang RW et al. Safety and efficiency of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: Phase II clinical KEYNOTE-059 trial[J]. JAMA Oncol, 4(5), e180013 (2018).

9.Shah MA, Kojima T, Hochhauser D, et al. Effificacy and safety of pembrolizumab for heily pretreated patients with advanced, metastatic

adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus: Phase II KEYNOTE-180 study[J]. JAMA Oncol, (Dec 20, 2018).

10.Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer[J]. Future Oncology, 2019.

11.Kato K, Satoh T, Muro K, et al. A subysis of Japanese patients in a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial of nivolumab for patients with advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2)[J]. Gastric Cancer, 2019, 22(2): 344-354.

邢力即将

主任医师，Dr深入研究生导师

山东省医院院长助理、科研部部长

之研究院放射线学分才会副主席

之研究院放射线化学疗法学分才会放射线生物学三组副主席

之研究院放射线分才会立体定向放射线化学疗法学三组副主席

CSCO化学疗法秘书才会副部长副主席

之中国抗恶性肿瘤协才会放射线化学疗法专业知识副主席才会副主席

之中国抗恶性肿瘤协才会恶性肿瘤病症康复与姑息化学疗法专业知识副主席才会副主席兼化学疗法学三组三组长